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药物基因组学与个体化用药

2015-05-30

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临床对于确诊的疾病,往往习惯于同一种疾病按照相同剂量服用同样的药物。然而,临床实践表明,不同种族的患者甚至同一种族的不同个体在接受同一种药物治疗时,其治疗的效果、产生副作用的几率、对药物的耐受性等方面存在着明显的种族差异和个体差异。影响患者对药物反应的因素有很多,包括患者本身的内在因素如年龄、性别、种族/民族、遗传、疾病状态和器官功能,还有其它生理变化,包括怀孕、哺乳,以及外源性因素如吸烟和饮食。基因变异可导致疾病表现和药物反应的多样性这一观念目前已得到广泛认可,并经许多的研究证实。对于一些遗传因素影响研究比较明确的药物,在治疗上可以根据基因信息的指导进行给药,避免其毒性并使治疗效果达到最优化。此外,对于药物反应个体化差异的遗传机制的研究,有助于降低新药研发中不可预期毒性的风险,明确哪些病人将会有最好的治疗效果,收益程度最大;或者淘汰那些对患者疗效不佳、容易出现严重不良反应的新药。越来越多的经美国FDA批准的药品说明书中都提供了这方面的信息。

药物基因组学是以提高药物疗效及安全性为目标,研究影响药物吸收、转运、代谢、清除等个体差异的基因特性,以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应,并由此为平台开发新药、指导合理用药、提高药物作用有效性、减少药物不良反应、降低药物开发总成本,从而努力提高患者治疗质量。药物基因组学依据个体DNA信息,帮助其选择适当的药物及药物剂量,以此提高用药的合理性与安全性。其研究步骤大致如下:第一步,对个体进行部分候选基因检测,筛选变异基因以及基因变异所造成的生物学改变;第二步,充分利用现有分子遗传学、分子基因组学及蛋白组学等技术进行更多候选基因的研究;第三步,进行个体全基因组水平的关联分析。在这过程中,其涉及到的方法及技术主要有表观型(phenotype)和基因型(genotype)分析、连锁分析(1inkage analysis)、关联分析(association analysis)、药物效应图谱(medicine response profilesMRPs)、单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphismsSNPs)、全基因组相关性研究(genome-wide association studyGWAS)、DNA芯片技术(DNA chip),应用DNA微阵列(DNA micro arrays)监测基因表达及表达水平多态性质谱分析等。此外还涉及如凝胶电泳技术、包括聚合酶链反应、实时荧光定量方法、等位基因特异的扩增技术、荧光原位杂交技术、荧光染色高通量基因检测等技术来检测一些与药物作用的靶点或与控制药物代谢等相关的基因变异。

  随着人类基因组计划的完成和后基因组时代的到来,真正意义上的个体化用药将变成现实。人们可以利用先进的分子生物学技术对不同个体的药物相关基因(药物代谢酶、转运体和受体基因)进行解读,临床医师可以根据病人的基因型资料实施给药方案并量体裁衣式地对病人合理用药,以提高药物的疗效和降低药物的毒副反应,同时减轻病人的痛苦和经济负担。这种基因导向的个体化用药,代表着药物基因组学与临床药学的完美结合,具有划时代的意义。